La tetrodotossina (TTX) è la più velenosa neurotossina naturale conosciuta dall’umanità. Viene prodotta nel corpo di animali marini come pesci palla, lumache, polpi, tritoni, rane e vermi. Per studiare e sfruttare il potere di questa misteriosa sostanza biochimica, da oltre cento anni gli scienziati di diverse parti del mondo cercano di sintetizzare la TTX in laboratorio. Sembra che un’équipe della New York University (NYU) abbia trovato il modo di farlo.

In uno studio pubblicato di recente, i ricercatori hanno rivelato un processo in 22 fasi con il quale è possibile creare tetrodotossina (e i suoi derivati) biologicamente attiva e altamente efficiente a partire da materiali disponibili in commercio. Sostengono di aver scoperto il metodo di sintesi della TTX più “conciso”. Dirk Trauner, uno degli autori dello studio e professore di chimica Janice Cutler alla NYU, ha dichiarato IE, “La nostra sintesi non è la prima sintesi di tetrodotossina; tuttavia, è la più efficiente fino ad oggi, migliorando di 30 volte lo stato dell’arte”.

Perché la sintesi della TTX è un grande risultato?

Un pesce palla. Fonte: Vlad Tchompalov/Unsplash

La tetrodotossina è spesso definita un enigma da molti scienziati perché non si sa ancora come animali come il pesce palla producano e conservino questa sostanza velenosa nel loro corpo. Inoltre, un grande mistero circonda le proprietà di questa sostanza chimica che viene utilizzata per scopi diversi dall’autodifesa. Il professor Trauner e il suo team ritengono che TTX può essere considerata una “molecola chiave” per il ruolo che potrebbe svolgere nel definire il rapporto predatore-preda nel nostro ecosistema.

Inoltre, si ritiene che funzioni anche come feromone o come stimolante dell’alimentazione in alcuni organismi. Come potente neurotossina paralizzante, la TTX può bloccare i canali ionici conduttori di sodio nelle membrane delle cellule nervose e silenziare i segnali all’interno dei circuiti neurali. Questo ci porta al motivo principale per cui gli scienziati sono stati affascinati dalla tetrodotossina per così tanto tempo.

Dopo 100 anni di tentativi, gli scienziati hanno trovato un modo per creare la neurotossina del pesce palla
Fonte: Chokniti Khongchum/Pexels

I ricercatori sostengono che la capacità del TTX di bloccare i canali del sodio nasconde dei segreti legati allo sviluppo di una nuova classe di antidolorifici efficaci. “C’è un’enorme necessità medica di antidolorifici con nuove modalità d’azione, in particolare quelli che funzionano in modo diverso dagli oppioidi. La tetrodotossina ha l’interessante proprietà di bloccare i segnali nervosi. Questi segnali nervosi sono parte integrante della sensazione di dolore e, per questo motivo, la tetrodotossina è considerata una promettente pista per lo sviluppo di antidolorifici di nuova generazione che non creano dipendenza”, ha dichiarato Trauner.

Perché la sintesi della TTX in laboratorio ha richiesto così tanto tempo?

La tetrodotossina si trova nel fegato e negli organi riproduttivi degli animali marini, come rospi, tritoni e pesci palla. Il dottor Yoshizumi Tahara, scienziato giapponese, ha isolato la TTX per il per la prima volta nel 1894 e confermata nel 1909. Da allora gli scienziati hanno studiato e cercato di sintetizzare la sostanza chimica in laboratorio.

Tuttavia, la creazione di una versione stabile e pura della tetrodotossina è stata una sfida per i biochimici a causa della sua struttura altamente complessa e della sua instabilità chimica. Sebbene gli scienziati siano stati in grado di sintetizzare TTX in passato Anche la maggior parte di queste neurotossine era altamente instabile o meno efficace.

Inoltre, molti di questi metodi non erano scalabili perché comportavano numerosi passaggi con le loro complicazioni. “La sfida principale nella sintesi della tetrodotossina è la sua elevata complessità chimica, l’instabilità chimica e la sfida posta dalla sua purificazione e isolamento. Questo si riflette nelle sintesi precedenti, che richiedevano più passaggi ed erano complessivamente meno efficienti”, ha spiegato il professor Trauner. IE.

È interessante notare che l’approccio alla sintesi della TTX proposto dai ricercatori della NYU parte da un derivato del glucosio, prevede solo 22 passaggi e fornisce una resa impressionante dell’11%. Il professor Trauner e il suo team sostengono che il loro approccio è attualmente il più efficiente e probabilmente l’unico metodo scalabile adatto alla produzione di tetrodotossina e dei suoi derivati. I ricercatori utilizzeranno ora la loro piattaforma per studiare ulteriormente le proprietà analgesiche della neurotossina.

Il studio è pubblicato sulla rivista Scienza.

Abstract:

La tetrodotossina (TTX) è un prodotto naturale neurotossico che rappresenta una sonda indispensabile nelle neuroscienze, un enigma biosintetico ed ecologico e un celebre obiettivo della chimica di sintesi. Qui presentiamo una sintesi stereoselettiva della TTX che procede in 22 passaggi a partire da un derivato del glucosio. L’anello cicloesano centrale della TTX e la sua frazione amminica a-terziaria sono stati ottenuti mediante la cicloaddizione intramolecolare 1,3-dipolare di un ossido di nitrile, seguita dall’addizione alchinilica all’isossazolina risultante. Un’idrossilattonizzazione catalizzata da rutenio ha posto le basi per la formazione del nucleo del dioxa-adamantano. L’installazione della guanidina, l’ossidazione di un alcol primario e un’epimerizzazione in fase avanzata hanno dato una miscela di TTX e anidro-TTX. Questo approccio sintetico potrebbe dare un accesso immediato a derivati biologicamente attivi.

Dopo 100 anni di tentativi, gli scienziati hanno trovato un modo per creare la neurotossina del pesce palla
Struttura chimica della TTX. Fonte: Ayacop/Wikimedia Commons

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