In media, il cervello umano conta circa 86 miliardi di neuroni. Tenendo presente questa cifra e sapendo che ognuno di questi neuroni può connettersi a migliaia di altri neuroni, il numero di giunzioni sinaptiche nel cervello potrebbe facilmente raggiungere i trilioni.

E questo considerando solo un percorso “ampiamente riconosciuto” del funzionamento delle sinapsi. Cioè tra l’assone di un neurone e i dendriti di altri neuroni. E se ci fosse un’altra via di segnalazione, precedentemente sconosciuta?

Gli scienziati del Janelia Research Campus dell’HHMI hanno scoperto proprio questo: un nuovo tipo di sinapsi nei minuscoli peli (ciglia) sulla superficie dei neuroni. Ingegneria interessante (IE) ha intervistato il Dr. Shu-Hsien Sheu, il ricercatore senior autore della scoperta, per capire come si è arrivati a questo risultato e come si potrebbe migliorare la comprensione della comunicazione cellula-cellula.

La scoperta di una nuova sinapsi è entusiasmante, ma c’è dell’altro, dice il dottor Sheu.

Un’altra novità delle nuove sinapsi è la loro capacità di influenzare il nucleo cellulare

“Sembra che molte persone siano entusiaste della nuova sinapsi”, ha detto il dottor Sheu. Lo scienziato senior ha ammesso che è davvero emozionante, dato che poche nuove strutture sono state identificate dall’epoca d’oro della microscopia elettronica nel secolo scorso.

“Tuttavia, pensiamo che il collegamento con il nucleo e il fatto che la segnalazione ciliare possa avere un impatto diretto sulla cromatina neuronale e quindi guidare i cambiamenti dell’espressione genica sia altrettanto eccitante”.

In altre parole, il team di studio ha identificato un nuovo tipo di sinapsi e si è reso conto che questo tipo permette ai neurotrasmettitori (come la serotonina) di modificare direttamente la cromatina. La cromatina è la miscela di DNA e proteine che forma i cromosomi.

Le cilia, dotate di recettori che rilevano i segnali, sono fondamentali per la divisione cellulare durante lo sviluppo.

Gli scienziati hanno finalmente risolto il mistero delle strutture

Illustrazione 3d che mostra strutture simili a capelli (ciliati) su una cellula

Quasi tutte le cellule del corpo umano contengono queste strutture simili a peli di dimensioni batteriche, forse una reliquia dei nostri antenati unicellulari. Le cilia non mobili, dotate di recettori che rilevano i segnali, sono fondamentali per la divisione cellulare durante lo sviluppo. In seguito, alcune cilia, come quelle dei polmoni, dei recettori olfattivi e della coda degli spermatozoi, hanno un ruolo vitale.

Tuttavia, il motivo per cui i neuroni e molte altre cellule del nostro corpo hanno continuato a possedere questa struttura simile a un capello è rimasto poco chiaro.

Gli scienziati hanno in genere ignorato queste cilia perché erano difficili da osservare con le tecniche di imaging standard. Recentemente, l’interesse per queste minuscole strutture è aumentato grazie agli sviluppi della tecnologia di imaging, e questo studio ne è un esempio lampante.

Vedere le cilia: Sfruttare la potenza della microscopia elettronica a scansione con fascio ionico (FIB-SEM)

Lo studio si è concentrato sulla visualizzazione delle proiezioni simili a capelli, o cilia, dei neuroni nell’ippocampo (un’area del cervello importante per l’apprendimento e la memoria) utilizzando la microscopia elettronica a scansione a fascio ionico focalizzato (FIB-SEM).

La FIB-SEM produce insiemi di dati di microscopia elettronica “di volume” o “3D”. A differenza dei metodi tradizionali di microscopia elettronica a trasmissione, che si basano sul sezionamento e sulla costruzione di singole immagini, la FIB-SEM consente la ricostruzione 3D di cellule e tessuti su scala nanometrica. In parole povere, gli scienziati possono visualizzare l’intera struttura invece di usare l’imaging che guarda solo alle singole fette.

Scoperta una sinapsi “associliare” finora sconosciuta

Grazie al potente microscopio, il team ha osservato una sinapsi tra l’assone del neurone e il cilium che sporgeva dal corpo cellulare. Queste connessioni sono state chiamate sinapsi “assone-cilio” o “associliare” per la loro somiglianza strutturale con le sinapsi conosciute.

“Inoltre, abbiamo utilizzato la FIB-SEM direttamente nei tessuti dell’ippocampo, che a differenza delle cellule coltivate in un piatto, fornisce una ricostruzione delle cilia nel loro ambiente nativo”, ha rivelato Sheu. In questo modo, il team è stato in grado di rilevare le connessioni tra le cilia e i loro vicini ‘naturali’.

L’imaging fluorescente lifetime ha scoperto un sorprendente legame tra la serotonina e il nucleo della cellula

Sheu ha spiegato che la seconda parte del progetto ha studiato le proprietà funzionali di queste nuove sinapsi e si è basata molto sull’imaging a tempo di vita fluorescente. “Si tratta di una tecnologia emergente che può essere utilizzata per misurare le variazioni di concentrazione delle molecole in piccoli compartimenti in modo molto più robusto rispetto ad altre tecniche”.

La FIB-SEM e l’imaging fluorescente in tempo reale hanno permesso al team di mostrare in modo molto dettagliato come il neurotrasmettitore serotonina viene trasportato dall’assone ai recettori sulle ciglia. Hanno scoperto che questo innesca una cascata di segnali che sblocca la struttura della cromatina e permette di alterare il materiale genetico nel nucleo della cellula.

Concentrandosi sul recettore della serotonina (5-HTR6), cruciale per la memoria, la paura e l’attenzione, i ricercatori hanno scoperto che il recettore della serotonina è un elemento fondamentale.

Gli scienziati hanno finalmente risolto il mistero delle strutture

Lo studio si è concentrato su un recettore per la serotonina (molecola indicata)

Da un precedente IE sullo studio, sappiamo che i ricercatori ritengono che queste sinapsi “associliari” siano probabilmente responsabili di cambiamenti a lungo termine nei neuroni. Cioè, rispetto ai segnali trasmessi dagli assoni ai dendriti. Tali cambiamenti potrebbero persistere da poche ore a diversi anni, a seconda delle proteine che la cromatina codifica.

Questo studio si è concentrato sui recettori della serotonina, un neurotrasmettitore ampiamente distribuito nel cervello e fondamentale per la memoria, la paura, l’attenzione e l’umore (con particolari legami con la depressione). Tra tutti i neurotrasmettitori presenti nel corpo umano, ci siamo chiesti: perché proprio questo?

“Tra tutti i recettori che sono stati individuati sulle cilia neuronali, i dati a sostegno del 5-HTR6 (recettore per la serotonina) sono i più solidi”, ha spiegato il dottor Sheu. “Inoltre, la serotonina è nota per modulare la funzione dell’ippocampo”.

Il fatto che il 5-HTR6 provochi principalmente cambiamenti nel nucleo ci ha sorpreso”.

Sheu ha rivelato che la capacità del recettore 5-HTR6 di convertire i segnali e regolare molteplici processi cellulari è una via che lo ha davvero sorpreso. “Prima di iniziare a studiare più a fondo la segnalazione del 5-HTR6, non ero affatto a conoscenza di questa via non canonica. Mi sono bloccato per un po'”, ha detto Sheu.

Lo scienziato ha ammesso di non sapere dove guardare dopo aver caratterizzato la via di segnalazione 5-HTR6. “Il fatto che provochi principalmente cambiamenti nel nucleo ci ha sorpreso”, ha aggiunto Sheu, prima di affermare che alla fine tutto ha avuto senso, anche se è stato “totalmente” inaspettato.

Studi futuri potrebbero rivelare “le basi molecolari” dei disturbi psichiatrici

Gli scienziati hanno finalmente risolto il mistero delle strutture

Studi futuri potrebbero rivelare la base molecolare dei disturbi psichiatrici

Si ritiene che il recettore 5-HTR6, limitato alle cilia, sia associato ai disturbi bipolari. Pertanto, il ricercatore senior sostiene che ulteriori studi sulle sinapsi associliari potrebbero fornire nuove conoscenze sui disturbi neuropsichiatrici o su altre malattie mentali.

Le nuove sinapsi possono anche ispirare studi futuri su come la serotonina modula la funzione cerebrale a livello molecolare. “Forse, in un futuro non troppo lontano, si potranno delucidare le basi molecolari o la “neuropatologia dei disturbi psichiatrici””, ha rivelato il dottor Sheu.

Considerando che lo schema dell’attività sinaptica è ritenuto da alcuni la più stretta correlazione o rappresentazione della nostra coscienza, dell’umore e, di conseguenza, dei disturbi psichiatrici come la depressione, si può iniziare a capire perché sia importante comprendere questa interrelazione.

Un passo avanti verso la creazione di trattamenti inimmaginabili per patologie come la depressione

Sebbene lo studio rappresenti indubbiamente un passo avanti nella comprensione del ruolo delle cilia, Sheu ha spiegato che la luminosità del sensore di serotonina potrebbe essere migliorata in modo da poter misurare più facilmente i cambiamenti di queste strutture nelle fettine o persino nelle immagini cerebrali in vivo.

“Inoltre, non conosciamo tutti i passaggi tra l’attivazione di Rho-A ciliare e i cambiamenti dell’actina nucleare”, ha detto Sheu. [Rho-A is a protein associated with cytoskeleton regulation, and nuclear actin is found throughout the cell nucleus, where it participates in essential steps of gene expression.]

Il team rivela che è ora necessario esaminare i recettori neurotrasmettitoriali basati sulle cilia. Poiché l’ultimo studio ha esaminato le cilia sulle cellule cerebrali (dei topi), i prossimi passi comprenderanno l’esame delle cilia su altri tipi di cellule, come quelle del fegato e del rene, che meritano anch’esse ulteriori studi.

In futuro potrebbe essere possibile creare farmaci più precisi grazie a una maggiore conoscenza della funzione di queste sinapsi e dei recettori ciliari.

Ad esempio, i farmaci che hanno come bersaglio i trasportatori di serotonina sono attualmente utilizzati per trattare alcuni tipi di depressione. Considerando le “sinapsi associliari”, gli scienziati potrebbero ora esaminare i nuovi percorsi di questi trasportatori e sviluppare terapie finora impensabili.

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