Ricercatori della University of California San Diego School of Medicine hanno scoperto una serie di mutazioni genetiche umane che prevengono il declino cognitivo e la demenza negli anziani, secondo un nuovo studio pubblicato il 9 luglio 2022 sulla rivista Biologia molecolare ed evoluzione. Gli scienziati si sono concentrati su uno dei geni mutati e ne hanno tracciato l’evoluzione fino alla sua comparsa nel genoma umano.

I risultati dello studio suggeriscono che la pressione selettiva esercitata da agenti patogeni infettivi come la gonorrea potrebbe essere stata la causa dell’emergere di questa variante genica nell’homo sapiens e aver spianato la strada all’esistenza dei nonni nelle strutture sociali umane.

Una salute a più lungo termine

È interessante notare che gli esseri umani sono l’unica specie nota per vivere dopo la menopausa. Per spiegarne la ragione, l'”ipotesi della nonna” suggerisce che le donne anziane sono fondamentali per aiutare a crescere i neonati e i bambini umani, poiché hanno bisogno di maggiori cure rispetto ai neonati di altre specie.

Ora i ricercatori stanno cercando di capire la salute a lungo termine del genere umano esaminando i genomi mutati. Il nuovo studio è significativo perché rivela che gli esseri umani hanno acquisito un’ulteriore forma mutata di CD33, priva del sito di legame con lo zucchero, da qualche parte lungo la linea evolutiva. Il CD33 è un recettore espresso nelle cellule immunitarie e normalmente si lega all’acido sialico, una forma di zucchero che ricopre tutte le cellule umane.

Gli acidi sialici presenti sulle cellule e sulle placche danneggiate non provocano più la risposta del recettore mutante, consentendo alla microglia di distruggerle. Alla fine, diversi studi hanno dimostrato che questa variazione del CD33 è protettiva nei confronti della malattia di Alzheimer ad esordio tardivo.

I ricercatori hanno cercato indizi per scoprire quando questa variazione genica è emersa originariamente e hanno scoperto segni di forte selezione positiva, indicando che qualcosa stava spingendo il gene a svilupparsi più rapidamente del previsto. Inoltre, hanno scoperto che i nostri più vicini antenati evolutivi, i Neanderthal e i Denisovani, non avevano questa specifica variante del CD33 nel loro genoma.

“Per la maggior parte dei geni che sono diversi nell’uomo e nello scimpanzé, i Neanderthal di solito hanno la stessa versione dell’uomo, quindi questo è stato davvero sorprendente per noi”, ha detto il co-autore senior Ajit Varki, MD, Professore Distinto di Medicina e Medicina Cellulare e Molecolare alla UC San Diego School of Medicine. “Questi risultati suggeriscono che la saggezza e la cura dei nonni sani potrebbero essere state un importante vantaggio evolutivo che abbiamo avuto rispetto ad altre antiche specie di ominini”.

L’influenza della gonorrea sull’evoluzione umana

Anche se questo nuovo studio fornisce prove a sostegno della teoria della nonna, la teoria evolutiva afferma che ciò che guida la selezione genetica è il successo riproduttivo, non la salute cognitiva post-riproduttiva. Gli scienziati suggeriscono quindi che la gonorrea, un’infezione altamente contagiosa a trasmissione sessuale causata da batteri, possa aver influenzato l’evoluzione umana.

Gli stessi zuccheri a cui si legano i recettori CD33 si trovano anche sulla superficie dei batteri della gonorrea, e i batteri possono ingannare le cellule immunitarie umane facendogli credere di non essere intrusi esterni. Alla luce di ciò, i ricercatori indicano che gli esseri umani hanno evoluto la forma mutante di CD33, priva del sito di legame con lo zucchero, come meccanismo di difesa contro questo “mimetismo molecolare” da parte della gonorrea e di altre infezioni. Hanno inoltre verificato che una delle mutazioni specifiche per l’uomo è in grado di eliminare il contatto tra i batteri e il CD33, consentendo alle cellule immunitarie di attaccare nuovamente i germi.

In ultima analisi, i ricercatori sostengono che gli esseri umani hanno ereditato la versione mutante del CD33 prima per difendersi dalla gonorrea quando erano in età riproduttiva. Il cervello ha poi cooptato questa variazione genica per i suoi vantaggi contro la demenza.

Abstract:
Il recettore mielomonocitario CD33 (Siglec-3) inibisce la reattività immunitaria innata attraverso il riconoscimento del dominio V-set extracellulare dei “modelli molecolari auto-associati” (SAMP) contenenti acido sialico (Sia). In precedenza abbiamo dimostrato che l’allele CD33-variante con dominio V-set, protettivo contro la malattia di Alzheimer ad esordio tardivo (LOAD), è derivato e specifico della stirpe ominina. Ora riportiamo molteplici mutazioni del dominio V-set di CD33 specifiche per gli ominini. A causa di una mutazione fissa di perdita di funzione nel gene CMAH, specifica per gli ominini, gli esseri umani mancano dell’acido N-glicolilneuraminico (Neu5Gc), il legante Sia preferito del CD33 ancestrale. L’analisi mutazionale e le simulazioni MD indicano che un cambiamento fisso nell’amminoacido 21 del dominio V-set dell’ominino e cambiamenti conformazionali relativi a His45 hanno corretto la perdita di Neu5Gc passando al riconoscimento dell’acido N-acetilneuraminico (Neu5Ac). Dimostriamo che i patogeni specifici per l’uomo, Neisseria gonorrhoeae e Streptococcus di gruppo B, legano selettivamente huCD33 come parte del mimetismo molecolare immunitario evasivo dei SAMP dell’ospite e che questo legame è significativamente influenzato dalla modifica dell’amminoacido 21. Oltre agli alleli CD33 protettivi per il LOAD, gli esseri umani ospitano varianti derivate, universali e protettive della cognizione in diversi altri loci. È interessante notare che 11 dei 13 SNP in questi geni umani (compreso il CD33) non sono condivisi dai genomi degli ominini arcaici: Neanderthal e Denisovans. Presentiamo uno scenario evolutivo plausibile per compilare, correlare e comprendere le conoscenze esistenti sull’evoluzione del CD33 e suggeriamo che la nonnità sia emersa negli esseri umani.

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