E se un farmaco già approvato dalla Food and Drug Administration potesse aiutare a trattare un disturbo particolarmente fastidioso? I ricercatori della Washington University School of Medicine di St. Louis hanno trovato un impiego di questo tipo per un farmaco, secondo un comunicato stampa dell’istituzione pubblicato all’inizio del mese.

Un vecchio farmaco con un nuovo scopo

La condizione è la neurofibromatosi di tipo 1 (Nf1) e il farmaco è la lamotrigina, un farmaco per l’epilessia. Le persone affette da Nf1 sviluppano tumori sui nervi di tutto il corpo che di solito sono benigni, ma possono comunque causare gravi problemi medici come la cecità.

La nuova ricerca rivela che i neuroni portatori di una mutazione nel gene Nf1 sono ipereccitabili e che la soppressione di questa iperattività con la lamotrigina arresta la crescita del tumore nei topi.

“I tumori sono molto comuni nelle persone affette da Nf1”, ha detto l’autore senior David H. Gutmann, MD, Ph.D., Donald O. Schnuck Family Professor e direttore del Washington University Neurofibromatosis Center.

“Abbiamo dimostrato che possiamo bloccare la crescita dei tumori Nf1 spegnendo l’ipereccitabilità neuronale. Lo abbiamo fatto in un paio di modi diversi e non c’è dubbio che la riproposizione degli antiepilettici sia un modo efficace per inibire la crescita tumorale, almeno nei topi. Questo sottolinea il ruolo critico che i neuroni svolgono nella biologia dei tumori”.

Per testare questa nuova applicazione di un farmaco più vecchio, i ricercatori hanno studiato i neuroni di topi con e senza mutazioni del gene Nf1. Hanno scoperto che i neuroni dei topi con mutazioni Nf1 che causano il tumore emettevano impulsi elettrici con maggiore frequenza rispetto ai neuroni dei topi normali, rilasciando molecole che aumentavano la crescita dei tumori cerebrali e nervosi.

Attraverso ulteriori ricerche, sono riusciti ad attribuire questa ipereccitabilità a un canale ionico disfunzionale che ha modificato l’attività elettrica di base all’interno dei neuroni. Hanno poi esaminato anche i topi con una mutazione Nf1 presente nelle persone affette da NF1 che non sviluppano tumori cerebrali o nervosi.

Neuroni ipereccitabili Nf1-mutanti

I neuroni di topi con questa specifica mutazione Nf1 non erano ipereccitabili e non sviluppavano tumori. Poiché i neuroni ipereccitabili sono anche una caratteristica dell’epilessia, il farmaco lamotrigina, quindi, ha come bersaglio lo stesso canale ionico interrotto nei neuroni ipereccitabili Nf1-mutanti.

Per verificare se il farmaco potesse funzionare anche per Nf1, i ricercatori hanno somministrato la lamotrigina a un gruppo di topi Nf1-mutanti che sviluppano tumori del nervo ottico. Hanno poi confrontato i risultati con un gruppo di topi che ricevevano un placebo e hanno scoperto che i topi che avevano ricevuto il farmaco avevano tumori più piccoli, che non crescevano più.

“La mutazione del gene Nf1 cambia la biologia di base del neurone”, ha detto Gutmann. “Durante lo sviluppo, i neuroni si formano per primi e dicono al resto del cervello come formarsi. Se si ha una mutazione che influisce sul comportamento dei neuroni, questo può cambiare tutto il modo in cui il cervello si forma durante lo sviluppo. Finora non ha funzionato nulla di ciò che abbiamo provato a prevenire i disturbi dell’apprendimento. Forse questa scoperta potrebbe portare a nuovi trattamenti per i problemi di apprendimento e cognitivi dei bambini con NF1.

“Sono molto entusiasta delle implicazioni scientifiche e mediche di queste scoperte. Non ipereccitato”, ha aggiunto, “ma eccitato”.

Lo studio è stato pubblicato in Rivista Nature.

Abstract:

L’attività neuronale sta emergendo come driver dei tumori del sistema nervoso centrale e periferico. Qui abbiamo esaminato la fisiologia neuronale in modelli murini della sindrome di predisposizione ai tumori Neurofibromatosi-1 (NF1), con diverse propensioni a sviluppare tumori del sistema nervoso. Abbiamo dimostrato che i neuroni del sistema nervoso centrale e periferico dei topi con tumore Nf1 Le mutazioni del gene Nf1 mostrano ipereccitabilità e un’aumentata secrezione di fattori paracrini che promuovono il tumore in base all’attività. Abbiamo scoperto un mitogeno del neurofibroma (COL1A2) prodotto dai neuroni periferici in maniera regolata dall’attività, che aumenta NF1-con deficit di proliferazione delle cellule di Schwann, stabilendo che i neurofibromi sono regolati dall’attività neuronale. Al contrario, i topi con il gene Arg1809Cys Nf1 che si trovano in pazienti NF1 privi di neurofibromi o gliomi ottici, non presentano ipereccitabilità neuronale né sviluppano questi tumori associati all’NF1. L’ipereccitabilità dei soggetti predisposti al tumore Nf1-neuroni mutanti risulta da una ridotta NF1-(HCN), in modo che l’eccitabilità neuronale, la produzione di fattori paracrini regolati dall’attività e la progressione tumorale siano attenuate dall’attivazione del canale HCN. Nel complesso, questi risultati rivelano che NF1 agiscono a livello dei neuroni per modificare la predisposizione al tumore aumentando l’eccitabilità neuronale e la produzione di fattori paracrini regolati dall’attività.

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